Terapi Kanser Progresif: CAR-T Mula dan Menang

Sergei Malozyomov selalu kagum dengan betapa beraninya ubat-ubatan moden campur tangan dalam proses di dalam badan dan apa hasilnya. Pakar menyebut kaedah terapi sel T CAR sebagai salah satu kejayaan baru dalam onkologi. Dia telah menyelamatkan banyak pesakit dengan leukemia. Dan dengan sendirinya, dari awal hingga akhir, ia adalah fiksyen sains sebenar abad ke-21..

Olga Nikulina, 34, dari Tyumen, didiagnosis menghidap barah sistem limfa setahun setengah yang lalu. Apa yang berlaku seterusnya kelihatan seperti keajaiban. Kemoterapi dosis tinggi hanya memberi kelegaan sementara, dan kambuh berlaku. Mustahil untuk memindahkan sumsum tulang - sehingga badan menjadi lemah. Dan kemudian Olga ditawarkan untuk pergi ke China dan mencuba kaedah baru - imunoterapi. Menurutnya, prosedur itu memakan masa kira-kira 20 minit. Melalui lubang yang dijahit di bawah kulitnya, dia disuntik dengan dua jarum suntik lima mililiter dengan cecair jernih. Imbasan CT terakhir tumor Olga tidak lagi dijumpai.

Mengenai kaedah keajaiban ini di akhbar dunia hanya menulis mengenai "era baru" dalam rawatan barah. Salah seorang penulisnya ialah Michelle Sadelain, ketua Pusat Kejuruteraan Sel di Pusat Kanser Memorial. Sloane-Kettering di New York. Lebih daripada 300 orang telah menerima terapi di bawah sistem baru. Ujian klinikal pertama, katanya, melibatkan pesakit dewasa yang mempunyai minggu hingga berbulan-bulan untuk hidup. Dan pada lima pesakit pertama, mereka melihat hasil yang luar biasa. Semua penyakit itu hilang sepenuhnya. Maksudnya, barah tidak dapat dikesan walaupun dengan cara yang paling sensitif, yang dihidapinya.

Kaedahnya berfungsi seperti ini. Limfosit diasingkan dari darah pesakit. Ini adalah sel utama sistem imun dalam tubuh manusia. Mereka melawan bukan sahaja jangkitan luaran - virus dan bakteria, tetapi juga musuh dalaman - tumor. Pada peralatan khas, limfosit pesakit diubah secara genetik, dibekalkan dengan reseptor khas yang membantu mengenali sel barah dan memusnahkannya.

Menurut pakar imunologi Michel Sadelain, sel-sel barah mempunyai kemampuan luar biasa untuk menyembunyikan diri dari kekebalan. Mereka berpura-pura sihat. Tetapi mereka melihat ada molekul khas CDi19 di permukaannya. Dan kami memutuskan untuk menetapkan limfosit terhadap molekul ini, sehingga mereka memusnahkan semua sel pembawanya. Dan akhirnya mereka mengajar sistem imun untuk melawan barah..

Tubuh pesakit tidak menolak sel yang diubahsuai secara genetik, ia adalah miliknya sendiri. Lebih-lebih lagi, di dalam badan, "ubat" ini mampu meniru diri sendiri - sel terbelah! Walau bagaimanapun, terdapat kesan sampingan juga. Ribut imun yang nyata muncul di dalam badan. Keadaan ini serupa dengan selesema yang teruk, dengan demam, kelemahan, kadang-kadang dengan penurunan tekanan darah, dan kegagalan pernafasan. Boleh pergi ke resusitasi.

Selain itu, kaedah ini tidak besar, dan oleh itu masih mahal. Di beberapa klinik AS, kos rawatan mencecah satu juta dolar. Olga membayar kira-kira 3 juta rubel di China. Di Rusia, hanya kanak-kanak yang diberi terapi CAR-T, tetapi mereka melakukannya secara percuma, dalam rangka ujian klinikal dan dengan perbelanjaan penderma. Walau bagaimanapun, pesakit dengan hanya dua jenis tumor sesuai yang kaedahnya paling berkesan - leukemia limfoblastik akut dan limfoma sel B. Leukemia limfoblastik akut menyumbang 30% daripada semua tumor pada kanak-kanak. Rawatan ini digunakan hari ini hanya pada pesakit yang tidak mempunyai peluang untuk sembuh..

Unsur utama terapi CAR-T - pengubahsuaian gen sel tertentu - di Rusia pada masa ini hanya dikuasai oleh Pusat Penyelidikan Nasional Dima Rogachev. Klinik ini telah membuat makmal pengeluaran kecil, di mana ubat unik dibuat untuk setiap pesakit. Hasil permohonan adalah positif, tetapi, sayangnya, mereka masih belum 100 peratus. Sebabnya dijelaskan kepada kami oleh Andrey Gorchakov, penyelidik kanan di Makmal Imunogenetik Institut Biologi Molekul dan Selular. Hanya beberapa sel yang tidak mempunyai antigen yang cukup, dan sel akan memakan semua sel tumor dengan sasaran, tetapi membiarkannya tanpa sasaran, dan kambuh akan berlaku..

Bagaimana menangani perkara ini, dan bagaimana menyetel sel T terhadap barah lain? Para saintis di seluruh dunia memperjuangkan masalah itu, termasuk penyelidik dari Novosibirsk, Andrei Gorchakov dan Sergei Kulemzin. Sekarang mereka secara artifisial menyebabkan barah prostat pada tikus, dan sedang bersiap untuk merawatnya dengan sel yang diubah secara genetik. Sergey mengatakan kanser prostat adalah sasaran yang jauh lebih sukar untuk sel CAR-T, kerana ia adalah pepejal, iaitu barah pepejal, dan sel CAR-T perlu masuk ke dalam barah, yang tidak cukup mudah untuknya.

Mereka juga memikirkan bagaimana membuat sel CAR-T universal yang dapat disiapkan terlebih dahulu, dan mereka akan sesuai untuk semua pesakit. Ini akan menjadikan rawatan lebih murah. Secara umum, imunoterapi dianggap sebagai salah satu bidang yang paling menjanjikan dalam onkologi, dan secara beransur-ansur sistem pertahanan badan dengan pelbagai cara dapat diajar untuk menangani jenis tumor baru. Sebagai contoh, Natalia Tatarinova yang berusia 36 tahun dari St Petersburg disembuhkan dari barah paru-paru.

Menurut Fedor Moiseenko, ketua jabatan kemoterapi di Pusat Kanser Ilmiah dan Praktikal di St Petersburg, abad ke-21 telah bermurah hati dengan pencapaian, hal baru, dan teknologi terobosan. Pesakit tanpa kemoterapi, loya, muntah, kebotakan. Mengambil satu tablet sehari, mereka menghilangkan rasa sakit dan fokus tumor. Ia adalah satu keajaiban!

Dan, mungkin, semuanya baru bermula. Pencipta terapi CAR-T, Michelle Sadelain, percaya bahawa pada masa akan datang, dengan menggunakan prinsip yang sama, dengan mengajar sel-sel imun, doktor akan dapat merawat bukan sahaja kanser, tetapi juga jangkitan, HIV, diabetes jenis 1, dan sklerosis berganda. Saintis yakin bahawa kekuatan dalaman badan kita sangat hebat. Dan belajar memanipulasi mereka adalah salah satu cabaran utama sains abad ke-21..

Terima kasih atas bantuan anda dalam menyediakan plot:

- Pusat Penyelidikan Perubatan Nasional. V.A. Almazov untuk karya ilmiah mengenai terapi CAR-T, memperluas penggunaan teknik ini pada paru-paru, payudara, barah serviks dan aktif dalam pengembangan ubat universal untuk terapi CAR-T dengan kos yang lebih rendah daripada ubat-ubatan yang kini digunakan dalam rawatan dengan kaedah ini

- GBUZ "Pusat Ilmiah dan Praktikal Klinikal St. Petersburg untuk Jenis Bantuan Perubatan Khusus (Onkologi)" untuk kerja saintifik mengenai terapi yang disasarkan, pengembangan vaksin sel-T, yang tujuannya adalah untuk memperkenalkan kaedah imunoterapi secara individu ke dalam praktik, serta penyelidikan dalam bidang kemoterapi

- Institut Sains Belanjawan Negeri Persekutuan Institut Biologi Molekul dan Selular Cawangan Siberia Akademi Sains Rusia untuk kerja saintifik mengenai terapi CAR-T, memperluas penggunaan teknik ini dalam barah prostat dan usaha aktif untuk mengembangkan analog terapi CAR-T yang lebih murah

- Pusat Penyelidikan Perubatan Nasional Dmitry Rogachev untuk Hematologi Pediatrik, Onkologi dan Imunologi untuk penggunaan terapi CAR-T pada pesakit dengan barah dan menyelamatkan nyawa kanak-kanak dan remaja yang berjaya

Edisi penuh "Keajaiban Teknologi dengan Sergei Malozemov" bertarikh 2 Jun boleh didapati di sini.

Semua edisi lengkap program Miracle of Technology ada di sini.

Penulis kaedah imunoterapi barah CAR-T dicalonkan untuk Hadiah Nobel

Baca juga

Pesaing utama untuk Hadiah Nobel disebut Michel Sadelein - pengarang kaedah terapi CAR-T, yang disebut sebagai kejayaan dalam rawatan barah darah. Di White Nights Oncoforum di St. Petersburg, dia mengatakan mengapa penemuannya adalah kejutan budaya bagi FDA dan adakah ia boleh menjadi alternatif untuk pemindahan sel induk.

Michelle Sadelein memulakan penyelidikan mengenai sel T (limfosit yang mengenali dan memusnahkan sel asing) lebih dari 25 tahun yang lalu. Hanya sedikit yang mempercayai kejayaannya ketika itu. Tetapi kajian klinikal pertama di Pusat Terapi Sel dan Kejuruteraan di Pusat Kanser Sloan-Kettering di New York 8 tahun lalu menunjukkan hasil yang luar biasa. Pesakit pertama yang disuntik dengan sel T sendiri yang diubahsuai secara genetik masih hidup tanpa kambuh.

- Pesakit ini menghidap barah kambuh / refraktori. Dia telah menerima kemoterapi anti-tumor, transplantasi sumsum tulang, tetapi tidak ada yang berhasil melawan tumor. Tinggal beberapa minggu lagi untuk hidup. CAR-T adalah terapi untuk putus asa, ”kata Michelle Sadelein. - Tetapi dia, seperti 85% pesakit lain dengan penyakit refraktori yang kambuh, mengalami remisi setelah terapi CAR-T.

Pada masa ini, di pusat-pusat lain, di mana mereka menggunakan idea Sadelein dan menjalankan penyelidikan mereka, mereka menghasilkan semula dan menerima hasil klinikal yang sama. Seperti yang dikatakan Michelle Sadelein, di Amerika Syarikat, mereka menimbulkan reaksi yang belum pernah terjadi sebelumnya. Pada tahun 2013, majalah Science menamakan kaedah ini sebagai penembusan tahun dalam imunoterapi, dan FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah AS) juga menyebut teknologi ini sebagai kejayaan dan membolehkannya dikembangkan dengan lebih pantas di pusat klinik. Dan tahun lalu, FDA pertama kali meluluskan CAR-T untuk penggunaan klinikal..

- Persetujuan sangat penting kerana, pertama, ini adalah berita baik bagi pesakit dengan leukemia dan limfoma refraktori berulang. Kedua, untuk pertama kalinya di dunia, pengatur telah menyetujui terapi sel sebagai bentuk ubat baru, walaupun pada kenyataannya ia merupakan kejutan budaya bagi dirinya, - kata Sadelein. - Kerana pesakit tidak menerima kemoterapi atau antibodi monoklonal, vaksin atau terapi radiasi. Kami merawat dengan sel - kami mencipta ubat hidup (lebih tepatnya, hidup). Sel hidup ini disuntik kepada pesakit 1 kali dan sebenarnya ubat. Ia membahagi, jumlah sel T tumbuh: satu sel membentuk pasukannya sendiri untuk melawan sel-sel tumor. Pertempuran ini berlangsung selama berhari-hari, minggu, bulan.

Michelle Sadelein juga menyebut peristiwa penting sejarah bahawa syarikat farmaseutikal mula mengembangkan sel sebagai ubat - sebelum itu mereka hanya mencipta molekul kimia atau antibodi monoklonal.

Michelle Sadelein menjawab soalan Doktor Peter dan media St. Petersburg yang lain:

- Bagaimana "penyuntingan" DNA sel?

- Kami menggunakan sistem imun pesakit - kami memilih molekul CD-19 sebagai sel sasaran. Ia dijumpai pada sel tumor pada leukemia akut dan limfoma, jelas Michelle Sadelein. - Dengan merekayasa sel-sel imun pesakit sendiri, yang melawan jangkitan virus dan, dalam beberapa kes, terhadap tumor ganas, kami memperkenalkan reseptor antigen chimeric ke dalam sel imun. Dan ia memperoleh kebolehan baru: ia "mengenali" sel-sel tumor dan menjadi kekuatan yang kuat dalam menyerang sel-sel tumor.

- Untuk penyakit mana keberkesanan terapi CAR-T telah disahkan secara klinikal?

- Hasil terbaik diperoleh pada pesakit dengan leukemia limfoblastik akut, baik - dengan limfoma dan leukemia limfositik kronik. Beberapa kumpulan penyelidikan kini melaporkan hasil yang baik dalam rawatan pesakit dengan myeloma berganda. 25 tahun yang lalu, tidak ada yang mempercayai kejayaan kajian ini, dan sekarang semua orang ingin bekerja dengan teknologi selular. Hari ini di dunia kira-kira 2 ribu pesakit telah menerima rawatan ini, tidak termasuk China - terdapat banyak lagi dari mereka. Teknologi baru diadopsi dengan cepat di negara ini, dan mana-mana hospital besar di China berurusan dengan sel. Di Rusia (di Moscow), beberapa pesakit telah menerima bantuan sedemikian. Beberapa kumpulan saintifik Rusia sedang mengembangkan reka bentuk CAR-T.

- Berapakah kos untuk pesakit menggunakan imunoterapi ini? Seperti apa praktiknya rawatan ini?

- Bagi pesakit harganya sebanyak industri farmaseutikal - 450 - 490 ribu dolar. Sebagai perbandingan, pemindahan sumsum tulang di Amerika Syarikat berharga sama. Di Pusat Terapi dan Kejuruteraan Sel kami - kira-kira 35 ribu dolar. Tetapi kami tidak dapat merawat banyak pesakit di pusat kami. Saya melihat dua cara untuk menyebarkan kaedah ini. Yang pertama adalah bigpharm, yang lain adalah kolaborasi akademik dengan pusat-pusat lain di mana teknologi ini dapat dibuat. Bigpharma, yang diwakili oleh satu syarikat, Novartis, telah membuat pengeluaran besar di Jerman, Jepun dan negara-negara lain. Mereka mempunyai hubungan dengan rumah sakit tertentu, di mana sel-sel pesakit tertentu dibawa dan dihantar ke bahagian syarikat farmasi dengan gabungan wilayah. Di sana, reseptor chimeric dipasang pada mereka dan sel dihantar kembali ke klinik..

- Bolehkah CAR-T menggantikan derma sumsum tulang?

"Teknologi ini telah dikembangkan dan digunakan untuk merawat pasien yang memiliki prognosis kelangsungan hidup yang lemah setelah kemoterapi dan transplantasi sumsum tulang. Ini sama ada pesakit refraktori primer atau pesakit dengan berulang berulang. Bagi mereka, ia adalah teknologi putus asa. Tidak ada kumpulan yang membandingkan pesakit yang hanya menerima transplantasi sumsum tulang dan hanya CAR-T. Hanya ada satu kes di mana sel CAR-T digunakan sebelum pemindahan sumsum tulang, tetapi ia tidak berkesan - pemindahan sel induk sumsum tulang masih diperlukan. Oleh itu, pemindahan tidak akan menjadi masa lalu dengan munculnya teknologi ini: terapi CAR-T bukanlah kaedah pilihan. Ini adalah pilihan baru, bukan rawatan pengganti untuk leukemia, limfoma dan myeloma.

- Bolehkah rawatan ini digunakan untuk jenis kanser lain?

- KERETA yang ada hari ini tidak akan berfungsi untuk barah lain. Beberapa pusat telah berusaha bekerja dengan CAR yang serupa untuk tumor pepejal, tetapi hasilnya tidak begitu baik dengan tumor tisu hematopoietik: ada beberapa kesan yang baik, tetapi ini tidak 90% seperti pada leukemia. Kami percaya bahawa CAR yang ada belum bersedia untuk melawan tumor pepejal. Mereka sedang membuat kajian sedemikian, dan pusat kami telah membuka beberapa kajian klinikal mengenai rawatan sel CAR-T yang ada untuk mesatelioma, barah paru-paru, barah payudara dan barah ginekologi. Saya berpendapat bahawa kajian ini akan berlangsung selama beberapa tahun lagi..

- Apa yang berlaku pada sel CAR-T ketika mereka berurusan dengan tumor dan selnya tidak lagi dijumpai?

- Mereka berhenti bekerja dan mati. Dalam beberapa, mereka hilang selepas beberapa minggu, yang lain setelah dua tahun. Dan ada yang hidup selama bertahun-tahun. Dan kami masih berusaha memahami mengapa terdapat perbezaan dalam jangka hayat mereka. Reseptor chimeric adalah sama untuk semua orang, dan sel itu sendiri yang melekatnya setiap kali berbeza bagi setiap pesakit. Oleh itu, sangat sukar bagi ahli farmakologi untuk bekerja dengan sel kita - mereka membuat ubat hidup, yang berbeza setiap kali, bergantung kepada banyak faktor. Termasuk usia pesakit. Kanak-kanak dan orang dewasa mempunyai kualiti sel yang berbeza. Diandaikan bahawa semakin muda pesakit, semakin baik kualiti rawatannya. Tetapi kami pernah melayan seorang lelaki berusia 74 tahun yang mempunyai hasil yang baik..

- Adakah rawatan ini mempunyai kesan sampingan?

- Terdapat banyak kesan sampingan, mereka mempunyai tahap keparahan yang berbeza. Tetapi kita sudah memahaminya, ada cara untuk menangani mereka.

Teknologi inovatif terapi barah dengan T-limfosit CAR-T yang diubah secara genetik diperkenalkan ke dalam praktik klinikal

Kaedah rawatan barah dengan bantuan T-limfosit pesakit, di mana reseptor antigen kimer DNA (CAR-T) generasi terbaru digabungkan, telah membuktikan dirinya dengan baik pada peringkat ujian klinikal. Menurut pengeluar, tahun ini teknologi ini mungkin didaftarkan dengan FDA dan, dengan itu, akan menjadi kaedah pertama terapi gen untuk neoplasma malignan yang diluluskan di Amerika Syarikat..

Dua syarikat farmasi yang bersaing, Novartis dan Kite Pharma, secara bebas mengembangkan dan mengeluarkan reseptor antigen chimeric di Amerika..

Kite Pharma juga sedang berbincang dengan syarikat farmasi yang berpusat di Shanghai, Fosun Pharmaceutical. Dalam kerangka kerja sama ini, usaha sama untuk pengeluaran KTE-19 dirancang di China. Produk JV akan digunakan untuk merawat limfoma Hodgkin di daratan China, Hong Kong dan Macau, termasuk dalam ujian klinikal yang diperluas. Selepas itu, pengeluaran persediaan KITE439 dan KITE718 untuk rawatan tumor pepejal akan dilancarkan di sini.

"Ubat hidup" dari sel darah sendiri dengan "DNA yang diedit": apakah itu dan bagaimana ia berfungsi

Limfosit dengan peningkatan kesan anti-kanser diperoleh dari darah pesakit, oleh itu kaedah rawatan disebut autologous. Pengubahsuaian mereka dilakukan dengan cara berikut:

• Sebilangan kecil darah diambil dari pesakit, dari mana sel khas sistem imun - T-limfosit dirembeskan.
• Reseptor antigen chimeric, yang merupakan konglomerat protein, dimasukkan ke dalam DNA T-limfosit. Salah satu bahagiannya bertanggungjawab untuk mengenali sel-sel barah dan mengikatnya, sementara yang lain bertanggungjawab untuk pengaktifan dan pengaturan mekanisme yang bertujuan untuk memusnahkan barah.
• Limfosit T yang diubahsuai diklon. Komponen penting dari peringkat ini adalah pemilihan klon CAR-T dengan teliti. Hanya dalam kes ini seseorang boleh bergantung pada keberkesanan rawatan..

Biomaterial siap disuntik ke dalam darah pesakit.

Mengambil darah dari pesakit

Pengasingan dan pengaktifan T-limfosit

Penggabungan reseptor antigen chimeric ke dalam DNA T-limfosit

Pengklonan sel darah diubahsuai

Pengenalan biomaterial yang diperoleh ke dalam darah pesakit

Klip video yang dipaparkan di laman web Kite Pharma menunjukkan bagaimana sel darah "diperbaiki" berfungsi di tubuh pesakit.

Titik penting: T-limfosit yang diubah suai yang diperkenalkan ke dalam tubuh manusia mampu membiak dan meningkatkan populasi mereka. Oleh itu, pembangun teknologi memanggil persiapan autologus yang dihasilkan sebagai "langsung". Terima kasih kepada harta benda ini, sebilangan kecil limfosit dengan DNA "diedit" di tubuh pesakit berubah menjadi seluruh pasukan pejuang aktif melawan sel barah.

Kecekapan terapi sel CAR-T menggunakan teknologi Novartis dan Kite Pharma disahkan oleh fakta berikut:

• 36% pesakit dengan limfoma Hodgkin, yang dirawat dengan produk biologi KTE19, telah memasuki fasa kemerosotan yang stabil: mereka tidak mengalami gejala penyakit selama lebih dari enam bulan. Pada 82% pesakit dengan diagnosis ini semasa rawatan dengan ubat ini, jumlah sel barah dalam bahan biopsi menurun dengan mendadak. Lebih daripada 80% pesakit dengan leukemia limfoblastik juga mengalami remisi.
• 82% orang dewasa dan kanak-kanak (41 dari 50) dengan leukemia limfoblastik jenis B berulang berulang pulih selepas menjalani terapi sel dengan produk biologi CTL019 yang dihasilkan oleh Novartis.

Nampaknya masalah rawatan barah yang selamat dan berkesan akhirnya dapat diselesaikan secara praktikal. Dan dalam waktu dekat, umat manusia akan mempunyai peluang untuk berjaya mengatasi penyakit berbahaya tanpa menggunakan kemoterapi dan radiasi.

Walau bagaimanapun, tidak begitu mudah. Ternyata imuniti semula jadi yang "sedikit diperbaiki" menjadi masalah bukan sahaja untuk tumor, tetapi untuk organisma itu sendiri.

Kesan sampingan yang serius dari terapi sel autologous adalah kelemahan kaedah yang ketara

Sehingga baru-baru ini, hasil kajian mengenai tindakan T-limfosit yang diubahsuai secara genetik sangat mengecewakan sehingga pengenalan teknik ini ke dalam praktik klinikal tidak dapat dipastikan..

• Pertama, protein chimeric sering "disalah anggap" dan menyerang sel-sel tisu badan yang sihat yang mempunyai reseptor yang serupa. Dengan menghubungkan dengan sel seperti itu, limfosit yang diubah memusnahkannya. Ini menyebabkan komplikasi, termasuk mematikan.
• Kedua, tidak semua klon dapat "melawan" barah, kerana komponen kekebalan semula jadi tertentu mengambilnya untuk "musuh asing" dan aktiviti yang hampir sepenuhnya ditindas. Maksudnya, ubat itu tidak berjaya.
• Ketiga, peningkatan jumlah sitokin (bahan yang menyebabkan kematian sel barah, seperti interleukin dan interleukin 2) yang berkaitan dengan tindakan produk biologi autologous, sering disertai dengan kemunculan "sindrom pelepasan sitokin" yang disebut. Sindrom ini menampakkan diri dengan gejala khas: demam dan menggigil, kekejangan otot, urtikaria dan edema, sesak nafas dengan bronkospasme, hipoksia. Kerumitan menghilangkan gejala ini dan risiko kematian yang tinggi masih menjadi batasan utama penggunaan interleukin yang diperoleh secara artifisial dalam rejimen rawatan barah..

Para saintis Amerika berjaya "mengekang" T-limfosit yang diubahsuai secara genetik, mengurangkan kesan negatifnya pada tisu yang sihat, dan juga melindungi sel-sel yang diklon dari tindakan imuniti semula jadi yang bertujuan untuk mengurangkan aktiviti mereka..

Berkat penyertaan yang disebut "alat isyarat kosimulasi", sel CAR-T generasi baru bertindak dengan lebih cekap dan selektif

Walaupun begitu, ubat dari darah pesakit sendiri terus agresif, dan kelakuannya di dalam badan sukar untuk diramalkan..

Sebagai contoh, sebagai tambahan kepada kesan positif semasa ujian klinikal yang disebutkan di atas, perkara berikut telah didaftarkan:

• Setelah suntikan T-limfosit yang diperoleh dengan bantuan persiapan KitePharma, terdapat 3 kematian pesakit, penyebabnya mungkin komplikasi yang berkaitan dengan rawatan. Pada 13 daripada 101 pesakit, kesan biosubstrat ditunjukkan oleh gejala sistem imun yang jelas, yang memerlukan pembetulan perubatan intensif dan jangka panjang. Pada 33% pesakit semasa rawatan, komplikasi dari organ hematopoietik diperhatikan, pada 28% - gangguan neurologi sementara (gegaran anggota badan, mengantuk, gangguan pertuturan, dll.).
• Selepas pengenalan T-limfosit yang diperoleh dengan ubat Novartis - dalam 48% pesakit sejumlah kesan sampingan yang serupa 3-4 darjah keparahan, tetapi tanpa kematian.

Mengingat perkara di atas, kemunculan kaedah terapi sel CAR-T di gudang pakar onkologi-klinik setakat ini hanya dapat menimbulkan optimisme yang sangat terkawal..

Sudah tentu, para saintis akan terus berusaha meningkatkan metodologi, dan usaha ini harus dimahkotai dengan kejayaan. Akan tetapi, kita akan dapat akhirnya semua titik "i" hanya setelah beberapa dekad. Barulah dapat menilai dengan kepastian yang tinggi bahawa:

• kesan terapi terapi gen autologous adalah jangka panjang;
• sel barah tidak dapat belajar "menipu" reseptor antigen chimeric;
• tindakan limfosit yang diubah tidak mampu menyebabkan kesan sampingan yang buruk kepada tubuh dalam jangka masa panjang.

Harapan yang belum diterokai

Penyembuhan untuk barah diciptakan, tetapi kita tidak tahu banyak tentangnya

ketua pengarang Rusfond

Teknologi CAR-T, terapi sel-T, pengubahsuaian gen limfosit - untuk kaedah rawatan yang, nampaknya, akan mengalahkan barah pada abad ke-21, bahkan tidak ada nama yang jelas dalam bahasa Rusia. Terdapat dua kilang di AS dan Jerman yang menjadikan sel-sel imun yang membunuh barah bagi setiap pesakit. Di Amerika, Eropah, Israel dan China, ada empat ratus kumpulan penyelidikan yang menggunakan alat ukuran almari pakaian yang berusaha menjadikan T-limfosit yang memerangi barah individu untuk pesakit. Dan di Rusia ada Profesor Mikhail Maschan, Timbalan Pengarah Pusat Penyelidikan Perubatan Nasional Dmitry Rogachev untuk Hematologi Pediatrik, Onkologi dan Imunologi. Dia adalah yang pertama di negara ini yang menerapkan teknologi masa depan untuk pesakitnya dan menceritakannya kepada ketua editor Rusfond Valery Panyushkin.

Valery Panyushkin: Sejauh yang saya faham, anda entah bagaimana masuk ke dalam seseorang dan mengambil dari dia... itu?

Mikhail Maschan: Kami mengambil T-limfositnya - sel-sel sistem imun. T-limfosit disusun sedemikian rupa sehingga dapat melihat antigen yang berlainan, struktur molekul yang mungkin tergolong dalam mikrob, haiwan lain, tumbuhan dan sebagainya. Setiap T-limfosit membawa molekul khas di permukaannya yang disebut reseptor sel-T. Anda mempunyai satu bilion limfosit mengambang di dalam darah anda, dan mereka membawa reseptor sel-T dengan kekhususan yang berbeza-beza. Ini adalah satu juta atau sepuluh juta kekhususan. Maksudnya, sebilangan T-limfosit akan mengenali sitomegalovirus, satu lagi T-limfosit akan mengenali virus Epstein-Barr, dan mengenai sel-sel nombor tiga, kita sama sekali tidak tahu apa yang dikenalinya, tetapi pasti tahu bagaimana mengenali sesuatu. Ini disebut repertoir kekhususan, iaitu, berkat banyak jenis reseptor sel-T, sistem kekebalan tubuh manusia dapat mengenali kebanyakan penyakit. Dengan kebarangkalian 99%, tidak kira mikroba yang anda temui, akan ada sel-T di dalam badan anda yang mengenali mikroba ini, mula membiak dan melahirkan ratusan ribu sel yang akan melindungi anda dari mikroba ini. Sekiranya ini tidak berlaku, maka mikroba membunuh anda.

VP: Bagaimana limfosit T memusnahkan mikrob dan sel tumor? Dia tidak memotongnya dengan pisau.

M.M.: Tidak, agak beracun. T-limfosit secara harfiah merangkak ke atas dan menyemburkan zat yang mencetuskan kematian mikroba atau sel barah. Proses ini dipanggil sitotoksisiti selular. Syukur, satu limfosit dapat memusnahkan ribuan sasaran. Masalahnya ialah reseptor sel-T cukup kompleks dan kita belum dapat membuat sel-T untuk setiap mikroba tertentu.

V.P.: Tetapi saya sebaliknya berpendapat bahawa mereka telah belajar - dan untuk ini mereka memberikan Hadiah Nobel dalam bidang perubatan.

M. M: Tidak semudah itu. Kita mempunyai jenis sel sistem imun lain di dalam badan kita yang disebut sel B. Sel B menghasilkan antibodi. Dengan antibodi, semuanya lebih mudah: antibodi tiruan, atau monoklon, dipelajari untuk dibuat pada tahun 70-an abad yang lalu. Sel B dapat ditanam dalam tabung uji, yang akan menghasilkan antibodi terhadap mikroba tertentu. Seorang lelaki bernama Zelig Eshhar pada akhir 1980-an mengetahui bahawa anda boleh mengambil potongan reseptor sel-T, potongan molekul isyarat, dan kepingan antibodi dan menyatukannya ke dalam satu struktur. Adalah mungkin pada peringkat gen untuk membuat molekul sintetik yang tidak ada di alam semula jadi.

V.P.: Dan bagaimana semua molekul ini saling melekat?

M. M.: Ini disebut teknologi DNA rekombinan. DNA adalah molekul panjang, dan secara semula jadi, bakteria mempunyai enzim sekatan dan enzim "silang silang" yang memotong dan menjahit molekul ini, secara harfiah seperti gunting. Ia seperti memasak, jika anda mencurahkan lemon pada soda, ia akan mendesis. Sekiranya anda mengambil DNA dan menambahkan enzim tertentu ke dalamnya, enzim akan memotong dan menjahit DNA dengan cara yang jelas. Ringkasnya, kita sekarang mempunyai alat yang dapat memberikan kekhususan pada sel-T. Reseptor buatan yang diperolehi disebut Chimeric Antigen Receptor (CAR), dan sel T yang dipersenjatai dengan reseptor tersebut disebut sel CAR T..

V.P.: Ubat sejagat atau sejenis ubat individu untuk barah?

M.M.: Baiklah, tidak juga. Dengan teknologi ini, mereka melatih haiwan untuk waktu yang lama, kemudian ujian klinikal bermula dengan perlahan. Kejayaan pertama yang ketara adalah pada tahun 2011, ketika seorang pesakit dengan leukemia limfoblastik akut dibawa ke remisi menggunakan rancangan ini. Ini adalah pesakit yang mati dengan bentuk leukemia yang tidak dapat disembuhkan, pengampunan tidak mungkin. Oleh itu - mereka mengambil sel-selnya, dengan bantuan virus buatan khas yang disebut lentivirus, memindahkan pembinaan ini ke dalam T-limfositnya, dengan segera menjadi berjuta-juta limfosit T-nya, mengembalikan limfosit-T ke tubuhnya, dan limfosit ini mula bertindak seperti biasa limfosit - mereka hanya mengenali bukan sitomegalovirus, contohnya, tetapi sel barah yang disuruh mereka kenal.

V.P.: Dan virus dalam cerita ini sangat diperlukan kerana tahu cara menembusi sel?

M. M.: Ya, virus dapat menembusi sel dan menyatukan DNAnya ke dalam sel. Dalam kes kami, ia memasuki T-limfosit dan memasukkan reseptor sel-T buatan buatan, yang mengenali sel barah. Selanjutnya, virus ini tidak membiak, tidak berperilaku seperti virus. Sebenarnya, virus ini juga merupakan tiruan buatan yang dibuat berdasarkan virus imunodefisiensi manusia..

V.P.: Tidak berbahaya?

M. M.: Terdapat keprihatinan tertentu mengenai penggunaan konstruk virus. Mungkin, dalam masa terdekat beberapa kaedah bukan virus akan digunakan untuk mengubah sel T. Tetapi setakat ini T-limfosit diubahsuai dengan bantuan lentivirus. Dan dalam teknologi yang didaftarkan oleh syarikat Novartis, dan dalam ubat-ubatan tersebut yang sudah dijual di Amerika Syarikat. Secara umum, penggunaan virus untuk mengubah T-limfosit kini dianggap cukup selamat.

Hasil akhir bumbung

V.P.: Oleh itu, 2011...

M.M.: 2011, pesakit pertama. Pada tahun 2014, sudah ada kumpulan beberapa lusin pesakit yang mempunyai banyak pengampunan sehingga mereka tidak dapat dianggap sebagai kemalangan. Ini semua pesakit dengan bentuk leukemia yang tidak dapat disembuhkan, yang hanya tinggal paliatif. Dan tiba-tiba lapan daripada sepuluh mengalami remisi sepenuhnya. Hasil yang luar biasa. Biasanya, ketika ubat baru sedang diteliti, jika tumornya menyusut sedikit, ini sudah menjadi alasan untuk mengusahakan ubat lebih lanjut. Dan di sini 80% pesakit tidak dapat disembuhkan berada dalam keadaan remeh! Ini, maaf kerana jargon, adalah hasil yang benar-benar mengejutkan. Ini dilihat terakhir kali pada tahun 1948, ketika pesakit tidak dirawat sama sekali, dan kemudian prednison muncul.

V.P.: Tidak ada yang menjangkakan hasil seperti itu?

MM: Di Amerika Syarikat, beberapa kumpulan penyelidik bebas terlibat dalam pengubahsuaian T-limfosit, tetapi hanya sedikit yang menganggapnya serius. Bayangkan: dunia kemoterapi, ribuan pesakit, puluhan ubat - kejuruteraan genetik limfosit untuk model perniagaan farmaseutikal ini kelihatan tidak siuman. Daripada meletakkan botol di rak dan menjualnya, ada semacam kekeliruan yang tidak dapat difahami dengan limfosit dan setiap pesakit secara berasingan. Tetapi penyelidik dalam salah satu kumpulan ini ternyata bukan hanya saintis yang berjaya, tetapi juga ahli perniagaan yang berjaya. Mereka menjual teknologi ini kepada Novartis. Saya tidak akan berbohong, tetapi berjuta-juta dolar sekaligus. Itu adalah dunia akademik yang sempit, beberapa kumpulan, semua orang saling mengenali dan sangat kesal. Mereka juga mulai menjual teknologi mereka kepada syarikat farmaseutikal besar atau membuat syarikat mereka sendiri, yang kini diperdagangkan di bursa saham dengan harga miliaran yang luar biasa. Dalam satu perkataan - revolusi.

V.P.: Anda bercakap seolah-olah tidak ada masalah, kesan sampingan dan kegagalan, tetapi hanya ada kemenangan sains moden yang berjaya.

M.M.: Sudah tentu tidak. Pertama, walaupun kita berjaya membina T-limfosit, kawalan kualiti diperlukan. Anda mesti mengira sel untuk mengetahui bahawa jumlah yang betul telah dibuat. Anda perlu memastikan bahawa tidak ada mikrob yang tidak diingini di antara mereka, dan sebagainya. Kedua, terdapat masalah sitokin. Sitokin adalah zat yang dilepaskan sel darah putih ketika menghancurkan sel barah. Pesakit mempunyai sindrom pelepasan sitokin - komplikasi serius, seseorang merasa seperti jangkitan yang teruk: demam, sepsis. Pada persidangan pertama mengenai teknologi sel-T, secara harfiah dikatakan bahawa ini adalah "terapi bukan untuk jantung yang lemah," kerana separuh daripada pesakit dimasukkan ke perawatan intensif pada ventilator. Kami sekarang belajar sedikit demi sedikit bagaimana menguruskan kesan sampingan ini. Di samping itu, sebelum memulakan terapi sel-T, sedikit kemoterapi diperlukan agar sel-T mempunyai tempat untuk membiak dalam darah pesakit dan leukositnya sendiri tidak bersaing dengan sel-T untuk makanan. Pendek kata, semua keadaan ini mesti disusun dalam rangkaian yang dapat difahami. Contohnya, hari ini, kami mengadakan perjumpaan mengenai lalu lintas tabung: bagaimana memastikan tabung tersebut tiba di tempat yang tepat pada waktunya dan penyelidikan yang diperlukan dilakukan tanpa berlengah. Pada hari ke-28 selepas suntikan T-limfosit yang diubah suai ke pesakit, kami memeriksa sama ada ia berjaya. Kami melakukan tusukan sumsum tulang. Satu tiub - lihat sumsum tulang di bawah mikroskop. Tiub kedua adalah untuk analisis sitometrik, hitung sel-sel tumor yang tinggal. Tabung uji ketiga adalah mencari penyusunan semula gen tumor di makmal biologi molekul. Tiub keempat adalah untuk mengetahui berapa banyak T-limfosit yang tinggal. Tabung uji kelima menuju ke biobank, kerana pemikiran pintar biasanya muncul kemudian. Seminggu berlalu, pesakit sudah pergi, dan kemudian doktor mengemukakan idea bahawa sesuatu yang penting harus diukur. Untuk ini, terdapat tabung uji di biobank, supaya anda dapat memeriksa fakta bahawa anda tidak meneka untuk memeriksa pada hari peperiksaan. Terdapat jadual elektronik khas di mana ia ditulis ketika pesakit mana yang harus menjalani ujian dan makmal mana yang harus dijalankan. Terdapat doktor khas yang bertanggungjawab untuk ketepatan dan ketepatan masa ujian makmal. Tetapi orang masih keliru. Dan terdapat banyak episod komik: misalnya, seorang jururawat membawa tabung uji untuk menentukan sel positif CD34 ke bilik 34. Sedikit, tetapi menunjukkan betapa sukarnya tugas itu.

Ladang besar

V.P.: Apa yang dilakukan oleh Novartis ketika membeli teknologi ini?

M. M.: "Novartis" membeli teknologi ini dan membawanya ke aplikasi komersial dalam empat tahun. Artinya, mereka melakukan ujian klinikal, menerima pendaftaran ini... bukan ubat (ubat adalah apa yang ada di botol di rak), tetapi teknologi untuk pengeluaran persiapan sel individu. Novartis mempunyai pusat pengeluaran pusat. Iaitu, jika seorang pesakit jatuh sakit di suatu tempat di Australia, selnya dibawa dan dibawa ke sebuah kilang di Philadelphia atau Leipzig. Kitaran pengeluaran kira-kira tiga minggu. Sel-sel tersebut "dibebankan", dibekukan, dan dihantar kembali ke Australia. Novartis merawat 120 pesakit dengan cara ini dan membuktikan bahawa perkara ini benar-benar berkesan. Pada bulan September 2017, mereka mendapat persetujuan untuk memasarkan terapi ini di Amerika Syarikat. Tanda harga mengejutkan semua orang. Ternyata terapi berharga $ 475,000 setiap pesakit, tidak termasuk rawatan di hospital. Maksudnya, harganya di bawah satu juta dolar untuk menyembuhkan satu pesakit dengan sel T di Amerika Syarikat. Dan, menjelang persoalan, harga ini tidak berkaitan langsung dengan kos sel-T. Dan tidak berkaitan langsung dengan kos pembangunan. Teknologi Novartis tidak berbeza asasnya dengan teknologi yang dikembangkan oleh penyelidik akademik untuknya. Sudah tentu, Novartis melaburkan banyak wang dalam pengeluaran, membina kilang sel yang menggaji ratusan orang, tetapi bukan Novartis yang melabur dalam pengembangan teknologi asas, tetapi pembayar cukai Amerika dalam bentuk hibah kerajaan untuk sains dan dermawan yang membiayai penyelidikan ini di universiti.

V.P.: Sekiranya sel T Novartis sangat mahal, seseorang berusaha menjadikannya lebih murah, betul?

M. M.: Ada sebuah syarikat bernama Gilead, yang dua bulan kemudian daripada Novartis mendapat persetujuan untuk terapi yang sama, tetapi tidak untuk leukemia, tetapi untuk limfoma. Mereka mempunyai sedikit lebih murah - 380 ribu dolar. Walaupun di Eropah yang kaya, penjagaan kesihatan tidak dapat mengatasi harganya. Tetapi secara selari, banyak syarikat kecil dan universiti di seluruh dunia sedang membangun dan meningkatkan teknologi ini. Teknologi ini sebahagiannya dilindungi oleh paten, tetapi ada lebih dari lima cara untuk menghasilkan T-limfosit untuk kegunaan klinikal, jadi kajian seperti ini sedang dilakukan di Amerika, Eropah, dan China... Terdapat lebih dari 400 kajian klinikal dalam bidang teknologi sel-T di dunia, dan ini memberi harapan bahawa harga hari ini tidak akan bertahan lama.

Yang pertama di Rusia

V.P.: Adakah ini satu-satunya kajian di Rusia? Anda?

M. M.: Bukan satu-satunya, tetapi nampaknya yang pertama. Kembali pada tahun 2014, menjadi jelas bahawa jika kita bergerak ke suatu tempat dalam onkohematologi pediatrik, maka menuju teknologi sel-T. Bawa teknologi ini ke Rusia entah bagaimana. Apa yang sebenarnya saya buat sejak tiga tahun kebelakangan ini. Dalam kes kami, itu adalah tepatnya pemindahan teknologi, kami tidak berusaha mencipta semula roda - ia boleh diciptakan, tetapi bagi pesakit ia akan lebih perlahan dan lebih mahal. Kami telah menjadi rakan kongsi Miltenyi Biotec. Kami membeli barang modal, tabung uji, tabung dan reagen. Lentivirus, yang memindahkan reseptor chimeric ke dalam sel, diberikan oleh Milteny kepada kami secara percuma, kerana ini adalah syarat program afiliasi. Sudah tentu, Milteni bekerjasama dengan kami ke arah ini kerana mereka telah lama mengenali kami dan membekalkan kami peralatan untuk memisahkan sel-sel sumsum tulang penderma. Tanpa sejarah kerjasama yang panjang dalam bidang transplantasi, kemungkinan tidak akan ada penyelidikan. Dan sekarang kita "mengenakan" limfosit T pesakit kita di klinik - dan pesakit mendapat rawatan. Sayangnya, dalam bidang perubatan ini, belum semua peraturan ditentukan, dan sehingga mereka diterapkan, kita tidak dapat sepenuhnya mengesahkan rawatan pesakit kita..

V.P.: Bagaimana dengan undang-undang? Apa kata Kementerian Kesihatan?

M. M.: Kementerian Kesihatan tergesa-gesa untuk mengadopsi peraturan baru, dan saya berharap dapat izin rasmi untuk menjalankan kajian ini dalam waktu dekat. Pesakit kami menerima sel CAR-T mengikut keputusan dewan perubatan sebagai rawatan yang menyelamatkan nyawa. Dan kami menerima wang untuk pengeluaran sel T bukan dari negeri ini, tetapi dari pengurus atasan Rosneft, individu dan Dana Sokongan Sains "Doktor, Inovasi, Sains untuk Kanak-kanak", yang dibuat khusus untuk bidang inovatif seperti itu.

V.P.: Siapa lagi di Rusia yang melakukan perkara serupa?

MM: Terdapat sekumpulan penyelidik di Almazov Center yang melakukan perkara serupa. Dan ada syarikat bioteknologi "Biocad", "Generium" dan "R-Pharm", yang mengumumkan bahawa mereka berminat dalam topik ini hingga satu tahap atau yang lain. Terdapat kumpulan akademik yang sangat serius di Institut Kimia Bioorganik di Moscow dan di Cawangan Siberia Akademi Sains Rusia, yang mengembangkan arah ini. Sejauh ini, sejauh yang saya tahu, hanya kita yang membuat T-limfosit untuk digunakan di klinik. Saya hanya ingin menekankan (dan saya mengatakan ini di persidangan) bahawa kerja kita secara praktikal tidak sah. Kami kekurangan pakej perundangan lengkap mengenai produk sel bioperubatan. Undang-undang itu sendiri ada, tetapi agar dapat berfungsi, kita memerlukan segala macam perintah dan peraturan mengenai kawalan kualiti, perlesenan, dan sebagainya. Terdapat jurang dalam kerangka peraturan ini bahawa jika saya sekarang pergi ke Kementerian Kesihatan dan meminta izin untuk melakukan apa yang saya lakukan, saya tidak akan diberi izin ini hanya kerana pegawai tidak mempunyai alasan undang-undang untuk memberikan kebenaran ini. Sudah tentu, kami meminta sokongan daripada jawatankuasa etika tempatan. Kami tidak menipu sesiapa pun, bagi setiap pesakit kami terapi ini benar-benar merupakan peluang terakhir dalam perjuangan hidup..

Protein grail

VP: Apakah terapi sel T di dunia ketika ini? Adakah ini kaedah rawatan yang terbukti dan berfungsi dengan baik? Ini adalah ubat eksperimen?

MM: Di dunia ini adalah rawatan yang secara rasmi ditunjukkan untuk pesakit dengan leukemia limfoblastik B-linier akut dan limfoma sel-B, tahan hingga sekurang-kurangnya dua garis terapi. Maksudnya, pesakit mesti menerima terapi pertama, tidak bertindak balas atau kambuh, yang kedua - kambuh atau tidak bertindak balas. Dan terapi sel-T adalah terapi ketiga. Di Amerika Syarikat, tidak lagi dibincangkan sama ada pesakit layak mendapat rawatan seperti itu, hanya perkara teknikal yang dibincangkan, siapa yang membayar rawatan ini dan bagaimana, klinik mana yang boleh bekerja dengan terapi ini, bagaimana doktor terlatih untuk mengatasi kesan sampingan terapi sel T...

V.P.: Berapa banyak pesakit di Rusia dengan leukemia limfoblastik akut refraktori dan limfoma sel B yang mungkin memerlukan terapi sedemikian??

M. M.: Anak-anak dengan leukemia limfoblastik, yang dapat dibantu oleh rawatan sedemikian - kira-kira 50 per tahun di Rusia. Dewasa, saya fikir, 200-300. Terdapat beberapa ratus lebih banyak pesakit dengan limfoma sel-B setahun. Maksudnya, kita bercakap mengenai 10% orang yang menghidap barah darah. Perlu difahami bahawa sel T tidak secara selektif memusnahkan sel barah pesakit tertentu, tetapi memusnahkan semua sel yang membawa molekul protein CD19. Molekul ini terdapat dalam semua limfosit B. Semua tumor yang berasal dari limfosit B membawa molekul ini dan oleh itu menjadi sasaran sel T. Semua sel B, normal dan tidak normal, musnah. Anda boleh hidup tanpa sel B selama berbulan-bulan, jadi anda boleh memusnahkannya bersama dengan tumor. Tetapi kerja mereka mesti dipulihkan. Selagi sel-T berfungsi di dalam badan, seseorang hidup tanpa limfosit B, dan oleh itu, dia memerlukan transfusi imunoglobulin. Di Barat, mereka tidak benar-benar memikirkan hal ini, kerana ini adalah rawatan yang berpatutan, tetapi di Rusia anda perlu memahami bahawa pesakit dewasa akan menghabiskan sekitar 20 ribu dolar setahun untuk imunoglobulin sahaja. Dan sama sekali tidak jelas siapa dan di mana akan mengambil imunoglobulin ini.

V.P.: Terapi ini belum berfungsi untuk tumor pepejal, bukan? Adakah ia akan berjaya?

MM: Anda boleh membuat sel-T yang akan membunuh sel, misalnya, barah perut. Tetapi, sayangnya, mereka juga memusnahkan sel-sel perut dan usus pesakit. Untuk beberapa tumor hematologi, revolusi sel-T telah berlaku, kerana mungkin untuk memusnahkan sel-sel barah bersama dengan sel-sel yang sihat di sekitarnya. Tahap seterusnya dari revolusi sel-T kemungkinan besar akan berlaku berkaitan dengan pelbagai myeloma. Belum ada sasaran untuk tumor pepejal. Semua orang mencarinya, seperti grail suci. Inilah harapan utama ahli onkologi moden - untuk mencari antigen yang terdapat pada sel tumor, tetapi tidak akan terdapat pada sel-sel tisu yang sihat..

V.P.: Dan ke mana sel-sel T pergi setelah mereka selesai bekerja??

MM: Mereka hidup rata-rata enam bulan. Kadang-kadang lebih lama. Pada 80% pesakit, sebagai hasil terapi sel T, pengampunan berlaku, tetapi kemudian pada 50% pesakit, leukemia kembali. Kadang-kadang ini berlaku kerana sel-T mulai mati terlalu awal untuk alasan yang tidak diketahui, kerana, dalam mewujudkannya, kita, terus terang, mengganggu mekanisme yang sangat halus dengan kaedah yang sangat kasar. Sebaliknya, tumor itu sendiri dapat menyembunyikan dari permukaan selnya protein yang mana sel-T mengenali sel-sel tumor - dan kemudian mereka akan menjadi tidak kelihatan oleh sel-T. Oleh itu sel T itu sendiri bukanlah penyelesaian terakhir untuk masalah ini. Dan tidak semua pesakit yang mengalami remisi setelah sel CAR-T pulih kemudian. 40-50 peratus pulih, tetapi ini sudah menjadi kejayaan luar biasa bagi kumpulan pesakit ini.

Harapan yang belum diterokai

V.P.: Bagaimana penyelidikan anda disusun??

M. M.: Terdapat kajian yang berbeza. Terdapat percubaan yang dimulakan oleh industri, apabila sebuah syarikat farmaseutikal telah mencipta suatu bahan, ingin menjadikannya sebagai ubat, memerintahkan kajian untuk seribu pesakit - dan kajian semacam itu berharga ratusan juta dolar. Syarikat membayar doktor, membayar klinik, membayar insurans pesakit, membayar trafik sampel. Iaitu, kajian pelbagai pusat di seluruh dunia. Dan ada percubaan yang dimulakan oleh penyiasat - ini adalah ketika seorang doktor penyelidik mengatakan bahawa saya berminat untuk mengkaji kesan ubat ini pada pesakit dengan leukemia limfoblastik akut, maka saya dapat mencari wang sendiri, saya dapat meminta syarikat untuk mendapatkan ubat sebagai sumbangan dalam penyelidikan. Kajian kami dengan Milteni adalah percubaan yang dimulakan oleh penyiasat, baik penyelidikan maupun rawatan. Milteney memberi kita vektor (lentivirus yang mengubah sel T), kita masukkan selebihnya. Saya tidak tahu berapa kos untuk menghasilkan vektor, tetapi saya percaya bahawa setiap pesakit di Milteni memerlukan kos yang sangat besar..

V.P.: Dan apa hasil kajian ini?

MM: Teknologi sel CAR-T Milteni berbeza dengan yang dilakukan oleh syarikat lain. Soalan pertama yang harus kita jawab adalah, adakah terapi sel T yang dibuat dengan cara ini berfungsi? Adakah mungkin untuk menyiapkan sel-T menggunakan teknologi Milteny yang akan berfungsi, iaitu membawa pesakit ke dalam pengampunan? apakah kesan sampingan dan adakah ia setanding dengan apa yang sudah diketahui? Soalan penting kedua: bagaimana membezakan pesakit yang mempunyai sel T sebagai rawatan yang mencukupi daripada pesakit yang mengalami remisi oleh terapi sel T dan yang telah mengurangkan jisim tumor untuk mempunyai masa untuk menjalani pemindahan sumsum tulang? Dan ada banyak lagi soalan yang perlu dijawab selama bertahun-tahun. Contohnya, sekarang, kanak-kanak dengan leukemia limfoblastik akut mempunyai peluang 90% untuk sembuh. Tetapi agar dia pulih, dia perlu dirawat selama dua tahun - dia tidak akan pergi ke sekolah, ibu bapanya mungkin kehilangan pekerjaan, keluarga mungkin putus asa dari masyarakat, dan seterusnya... Saya, misalnya, sebagai doktor, mengimpikan bahawa seorang pesakit akan datang kepada saya, saya Saya akan memberinya sedikit kemoterapi dalam dua minggu dan kemudian sel T ajaib. Sehingga dalam sebulan pesakit akan pulang dengan sihat. Inilah harapan terapi sel-T. Tetapi rawatan yang teruk, beracun, trauma dengan kimia dan transplantasi sumsum tulang, yang digunakan sekarang, telah dikaji selama 60 tahun, dan semuanya diketahui mengenainya. Dan terapi sel T baru sahaja diciptakan - dan tidak ada yang diketahui mengenainya. Persoalannya: adakah mungkin untuk menggantikan rawatan berat, toksik, trauma, tetapi berkesan dengan terapi sel-T - sangat bergaya, tetapi kurang dipelajari? Ini adalah pengubahsuaian sel hidup, kita tidak tahu apa yang akan terjadi pada mereka dalam sepuluh tahun. Jadi sekarang ini adalah teknik eksperimen, hanya untuk pesakit dengan varian perkembangan penyakit yang paling ganas..

V.P.: Cara membandingkan pelbagai kajian sel T yang berlaku di seluruh dunia?

M.M.: Perlu difahami bahawa pengembangan ubat bukan hanya mengenai tabung uji, tikus dan formula kimia. Penyelidikan klinikal diperlukan untuk bahan yang telah dikembangkan dan diusahakan pada tikus untuk menjadi ubat sebenar. Perlu ratusan juta dolar untuk meneliti molekul ubat yang boleh digunakan secara global. Sejauh yang saya fahami, tidak ada preseden untuk penyelidikan tersebut dibiayai oleh negara. Biasanya, kajian ini dibiayai oleh syarikat farmaseutikal. Sebelum mula membandingkan varian teknologi sel-T yang berbeza, mereka perlu membawa modifikasi sel mereka ke pasaran. Terdapat pemain pertama yang telah membawa teknologi mereka ke pasaran. Ada pemain yang baru bersiap sedia untuk mempersembahkan sesuatu ke pasar, mengejar, mencari niche mereka, mencari cara untuk bersaing di sini. Memandangkan terapi sel T dapat digabungkan dengan kaedah rawatan lain, ini bukan hanya ubat baru yang lain, tetapi ruang baru akan terbuka, sejumlah pendekatan dan kemungkinan baru yang tidak terbatas. Semua pemain di pasar ini mempunyai sejenis konstruktor imunologi di kepala mereka, dan mereka semua mempunyai sel dan molekul mana yang harus dilekatkan. Sebagai tambahan kepada kaedah viral untuk memodifikasi T-limfosit, yang mana sudah ada puluhan penerbitan, terdapat juga kaedah transduksi bukan virus, yang mana sedikit yang diketahui setakat ini dan sukar untuk mencari satu atau dua penerbitan.

Di mana hendak mendapatkan rawatan

V.P.: Jadi, sekarang ini adalah kaedah rawatan yang menyelamatkan pesakit dengan leukemia limfoblastik akut dan limfoma sel-B. Mana mesti pergi untuk pesakit seperti itu?

MM: Sekiranya anda mempunyai berjuta-juta dolar, anda perlu pergi ke Amerika Syarikat dan menerima terapi sel T yang didaftarkan secara rasmi di salah satu daripada puluhan pusat perubatan yang sah. Sekiranya anda tidak mempunyai jumlah tersebut, maka anda perlu mencari klinik di mana ujian klinikal terapi sel T sedang dijalankan. Terdapat beberapa lusin klinik di Eropah, ada di Israel, dan banyak di China. Klinik mana yang lebih baik dan yang mana yang lebih baik untuk sel-T, saya tidak boleh katakan, kerana ini adalah maklumat rahsia. Mengenai sel-T yang dihasilkan oleh Novartis, kita pasti tahu bahawa jika anda memberikannya kepada pesakit dan pesakit yang menggunakan dos tersebut, maka kemungkinan mendapat pengampunan adalah 80%, kebarangkalian untuk mendapat ketoksikan teruk adalah 50%, risiko kematian akibat toksik adalah kurang daripada 10%. Dan mengenai terapi yang sedang menjalani penyelidikan klinikal, tidak semua perkara diketahui oleh penyelidik sendiri. Apabila anda menjalani penyelidikan klinikal, anda tidak mengetahui prospek anda, anda hanya mempunyai harapan bahawa terapi ini akan berjaya. Oleh itu, tidak biasa mengambil wang daripada pesakit untuk mengambil bahagian dalam ujian klinikal. Sekiranya anda datang untuk mengambil bahagian dalam kajian di Israel atau China, anda membayar sebahagian hospital, untuk kerja doktor dan jururawat, tetapi bukan untuk terapi itu sendiri.